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 iant-m-jean-baptiste-garsi-groupe-hanessian
LOCATION:Université de Montréal - Pavillon Claire-McNicoll\, 2900\, chemi
 n de la Tour\, Montréal\, QC\, Canada\, H3T 1J6
SUMMARY:Séminaire étudiant: M. Jean-Baptiste Garsi (Groupe Hanessian)
DESCRIPTION:Titre : '' Développement d’analogues contraints de Gilenya v
 isant les tumeurs solides ''
\nEndroit : Pavillon Claire McNicoll\, salle
  Z-310 à 11h
\nCette conférence sera prononcée par Monsieur Jean-Bapti
 ste Garsi\, candidat au doctorat\, étudiant du Professeur Stephen Hanessi
 an\, au département de chimie\, de l'Université de Montréal.
\nRÉSUMÉ
 : Les récentes avancées dans la lutte contre le cancer ont permis de com
 prendre plus avant de quelle façon les mutations oncogéniques altèrent 
 certains procédés métaboliques clés dans l’autorégulation d’une c
 ellule\, et la capacité grandissante à cataloguer ces mutations tendra 
 à faciliter l’utilisation de thérapies visant les procédés métaboli
 ques désirés. Cependant\, l’hétérogénéité que présentent les cel
 lules tumorales limite l’efficacité de ces agents\, principalement en r
 aison de la spécificité des inhibiteurs à développer ainsi qu’aux pr
 ocessus de résistance pouvant résulter de l’utilisation d’inhibiteur
 s spécifiques.[1]
\nUne façon de contourner ce problème serait de déve
 lopper un agent capable de cibler l’apex de la pyramide anabolique\, l
 ’import de nutriments cellulaires. Les nutriments exogènes étant requi
 s afin de construire de la biomasse\, une restriction simultanée des diff
 érentes sources de nutriments pourrait ‘affamer’ de nombreuses classe
 s de tumeur\, et ce sans observer de voies de résistance.[1]
\nDans cette
  optique\, le composé FTY720[2] commercialisé sous le nom de Gylenia en 
 tant qu’immunosuppressant a montré une activité conséquente pour l’
 enzyme homotrimérique PP2A (Protein Phosphatase 2 A)\,[3] provoquant son 
 activation et engendrant une cascade de mécanismes biologiques amenant à
  l’internalisation de plusieurs récepteurs transmembranaires (GLUT-1\, 
 mCAT-1\, 4F2hc) responsables de l’import des nutriments dans le  cytopl
 asme.[4] Cependant\, la forte bradycardie induite chez les sujets aux dosa
 ges requis pour cette activité proscrit son usage en tant que médicament
 .
\nPlusieurs études biologiques ayant révélées que les propriétés i
 mmunosuppressantes ainsi que la bradycardie produite par FTY720 résultent
  de sa complexation avec les récepteurs S1P[5] indépendamment du PP2A\, 
 le groupe du Pr. Hanessian en collaboration avec le Pr. Edinger de l’Uni
 versité de Californie\, Irvine\, ont été activement impliqués ces dern
 ières années dans le développement d’analogues contraints du FTY720 v
 isant à conserver sélectivement l’affinité pour l’enzyme PP2A tout 
 en oblitérant l’effet cardiotoxique de la bradycardie. Après avoir dé
 veloppé un premier composé lead\, SH-BC-893\,[6] actif à l’ordre du m
 icromolaire et désormais au stage de test préclinique\, l’idée est ma
 intenant de voir de quelle façon cette activité pourrait être amenée a
 u niveau nanomolaire en augmentant substantiellement l’affinité de ces 
 analogues contraints pour le PP2A et/ou en optimisant la structure afin d
 ’en faire un agent cancéreux à activité double.
\n[1] Kim\, S. M.\; R
 oy\, S. G.\; Bin\, C.\; Nguyen\, T. M.\; McMonigle\, R. J.\; McCracken\, A
 . N.\; Zhang\, Y.\; Kofuji\, S.\; Hou\, J.\; Selwan\, E.\; Finicle\, B. T.
 \; Nguyen\, T. T.\; Ravi\, A.\; Ramirez\, M. U.\; Wiher\, T.\; Guenther\, 
 G. G.\; Kono\, M.\; Sasaki\, A. T.\; Weisman\, L. S.\; Potma\, E. O.\; Tro
 mberg\, B. J.\; Edwards\, R. A.\; Hanessian\, S.\; Edinger\, A. L.\, J. Cl
 in. Invest.\, 2016\, 126\, 4088\; [2] Zhang\, L.\; Wang\, H-D.\; Ji\, X-J
 .\; Cong\, Z-X.\; Zhu\, J-H.\; Zhou\, Y.\, Oncology Reports\, 2013\, 30\, 
 2571\; [3] Wlodarchak\, N.\; Xing\, Y.\, Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol.\,
  2016\, 51\, 162\; [4] Romero Rosales\, K.\; Singh\, G.\; Wu\, K.\; Chen\,
  J.\; Janes\, M. R.\; Lilly\, M. B.\; Peralta\, E. R.\; Siskind\, L. J.\; 
 Bennett\, M. J.\; Fruman\, D. A.\; Edinger\, A. L.\, Biochem. J.\, 2011\, 
 439\, 239\; [5] Brinkmann\, V.\, Cyster\, J. G.\; Hia\, T.\, Am. J. Trans.
 \, 2004\, 4\, 1019\; [6] Bin\, C.\; Roy\, S. G.\; McMonigle\, R. J.\; Keeb
 augh\, A.\; McCracken\, A. N.\; Selwan\, E.\; Fransson\, R.\; Fallegger. D
 .\; Huwiler\, A.\; Kleinman\, M. T.\; Edinger\, A. L.\; Hanessian\, S. et 
 al.\, ACS Chem. Biol.\, 2016\, 11\, 409
\n        Informations supp
 lémentaires 
\n        Annonce PDF du séminaire
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